Zusammenfassung
Die EU-GMP-Anforderungen von Anhang 1 für die Herstellung steriler Arzneimittel wurden im August 2022 überarbeitet, wodurch die Uhr für die Einhaltung bis August 2023 zu ticken begann. Anna Cluet von Rephine bietet einige praktische Schritte zur Erfüllung der Anforderungen in Bezug auf die Kontaminationskontrollstrategie (CCS), die Verringerung der Möglichkeit einer Kontamination durch den Menschen und die Sicherstellung des Qualitäts-Durchsatzes während des gesamten Produktlebenszyklus.
Artikel von Anna Cluet, Pharmaceutical Consultant, Rephine
Veröffentlicht von Pharmiweb.com
Im August 2022 wurden die überarbeiteten EU-GMP-Anforderungen von Anhang 1 in Bezug auf die Herstellung steriler Arzneimittel
herausgegeben, wodurch die Uhr für die Einhaltung zu ticken begann. Bis auf eine müssen alle neuen Bestimmungen bis August 2023 erfüllt sein. Die aktualisierten Anforderungen, die den Schutz und das Vertrauen in die Sterilität dieser Produkte erhöhen sollen, sind bedeutend und weitreichend und umfassen das Qualitätssystem und den Herstellungsprozess selbst.
Die überarbeiteten Erwartungen umfassen drei Schlüsselbereiche, die im Folgenden zusammen mit praktischen Ratschlägen zur Erfüllung der Anforderungen aufgeführt sind.
1. Drei Säulen der CCS
Die Entwicklung und Verfeinerung der Kontaminationskontrollstrategie (CCS), die sicherstellen muss, dass durchgängig einheitliche Standards für alle Produktionsabläufe eingehalten werden, erfordert erhebliche Ressourcen – sowohl jetzt als auch fortlaufend. So lässt sich das aufschlüsseln:
A. Aufbau eines Teams
Für die Definition der CCS ist die Einbeziehung einer Reihe verschiedener Interessengruppen erforderlich, da der Umfang hier über eine einzelne Abteilung hinausgeht. Dazu gehören sachkundige Personen aus den Bereichen Produktion, Engineering, Instandhaltung, Qualitätskontrolle, Mikrobiologie und Qualitätssicherung.
Das Team muss über technische Kenntnisse der Anlagen, der Ausrüstung (z. B. Heizung, Lüftung und Klimaanlage (HVAC) sowie Wassererzeugungs- und -verteilungssysteme), der Herstellungsprozesse und der Arbeitsweise der Produktionsabteilung verfügen.
B. Dokumentation einer formellen Kontaminationskontrollrichtlinie
Sobald ein multidisziplinäres Team zusammengestellt wurde, besteht die nächste Aufgabe darin, die Richtlinie unter Einbeziehung und Genehmigung aller Beteiligten und des Qualitätsdirektors zu erstellen. Dies ist wichtig, da die Kontaminationskontrollstrategie definitionsgemäß weitreichend und eine sich entwickelnde Einheit sein wird, die im Laufe der Zeit durch die Erfassung und Analyse von Daten verfeinert wird.
Die Richtliniendokumentation sollte festlegen, wie, wann und wie oft Daten erfasst, bewertet und verwendet werden. Es ist ratsam, ein übergeordnetes Richtliniendokument zu erstellen, dann lokale Versionen und zugehörige Risikobewertungen für jedes Versorgungsunternehmen und jede Ausrüstungsgruppe, Prozesse und Reinigung sowie Rohstoffe und deren Behandlung, um kritische Punkte aus Qualitätssicht zu identifizieren, die gemessen und überwacht werden müssen.
C. Identifizierung und Management relevanter Risiken
Für jede der oben genannten „Komponenten“ muss eine individuelle Risikobewertung durchgeführt werden, um zu ermitteln, welche Bereiche aus Qualitätssicht kritische Aspekte darstellen, welche Kontrollmaßnahmen erforderlich sind und welche Überwachungssysteme und Daten die Gewissheit geben, dass alles so funktioniert, wie es soll.
Diese lokalen Risikobewertungen und die Daten, die sie im Laufe der Zeit liefern, fließen im Laufe der Zeit in die CCS-Strategie ein, so dass diese ihre Wirksamkeit und Robustheit beibehält. Aus diesem Grund muss die gesamte Aktivität jährlich neu bewertet werden. Das zentrale Richtliniendokument ändert sich möglicherweise nicht, aber die lokalen Implementierungen, die individuellen Risikobewertungen und folglich die globale Strategie sollten jährlich im Einklang mit der Betonung von Anhang 1 auf kontinuierliches Risikomanagement (siehe unten). neu bewertet werden.
2. Proaktive Beseitigung der Beteiligung des Menschen
In Bezug auf die Einrichtungen erfordern die Überarbeitungen von EU-GMP-Anhang 1 proaktivere Maßnahmen zur Beseitigung der direkten Beteiligung des Menschen in kritischen Bereichen wie Reinräumen durch den Einsatz von Restricted Access Barrier Systems (RABS), Isolatoren und Robotersystemen. Investitionen hier werden dazu beitragen, die Belastung durch CCS und Qualitätsrisikomanagement zu verringern und das Vertrauen durch den minimierten Umfang der Kontamination zu stärken.
A. Überlegungen für bestehende Anlagen
In bestehenden Anlagen, die vor einigen Jahren gebaut wurden, sind traditionelle Reinräume noch üblich. Diese müssen möglicherweise auf den neuesten Stand gebracht werden, z. B. auf Restricted Access Barrier Systems (RABS), die ohnehin in einer neuen Anlage oder für eine neue Produktionslinie eingerichtet werden müssen.
Die Kontaminationskontrollstrategie und die laufenden Risikobewertungen, die in diese einfließen, werden solche Entscheidungen unterstützen. Ohne starke Kontrollen und Maßnahmen – und die Fähigkeit, nachzuweisen, dass kein Kontaminationsrisiko für das Produkt entweder durch die Umgebung oder durch die damit verbundenen Arbeitspraktiken besteht – wird es für die Hersteller schwierig sein, die fortgesetzte Nutzung traditioneller Reinräume zu rechtfertigen. Eine Maßnahme, die hier wichtig sein wird, ist, dass QA-Mitarbeiter in der Werkshalle Kontrollen der Arbeitspraktiken durchführen.
B. Anforderungen für neue Anlagen/Produktionslinien
Im Falle einer neuen Produktionsanlage oder einer neuen Produktionslinie innerhalb einer bestehenden Anlage verlangt Anhang 1, dass Unternehmen die neueste Reinraumtechnologie anwenden und dass menschliche Eingriffe nach Möglichkeit vermieden werden.
Ingenieure und Instandhalter, die eng mit der Qualitätssicherung zusammenarbeiten, müssen in die Konstruktion der neuen Anlagen einbezogen werden, in Zusammenarbeit mit Produktionsvertretern, die Kenntnisse über den Herstellungsprozess vermitteln können. Eine wichtige Aufgabe hierbei ist die Ermittlung von Versorgungslücken (gegenüber den Spezifikationen von Anhang 1), die die neuen Kontaminationskontrollen untergraben und neue Risiken verursachen könnten.
3. Qualitätsverbesserung im Laufe der Zeit
Während das Qualitätsrisikomanagement an sich keine neue Erwartung für Pharmaunternehmen ist, wird nun die Konsistenz über alle Anlagen und Prozesse hinweg stärker betont, ebenso wie die Bedeutung regelmäßiger Überprüfungen, um die kontinuierliche Wachsamkeit zu gewährleisten und eine kontinuierliche Verbesserung zu ermöglichen.
Eine der herausragenden Anforderungen des neuen Anhangs 1 ist die Qualitätsverbesserung im Laufe der Zeit – letztendlich über den gesamten Lebenszyklus des Produkts. Dies deutet wiederum auf einen Zyklus der Neubewertung und Aktualisierung der lokalen Richtlinien und der Gesamtstrategie hin.
A. Anwendung des Qualitätsrisikomanagements auf fortlaufender Basis
Abhängig von den Ergebnissen der regelmäßigen Neubewertung – wenn sich etwas ändert oder es z. B. Abweichungen bei den Messwerten gibt – muss die entsprechende Risikobewertung aktualisiert werden. Dies dient dazu, zu überprüfen, ob die Änderung neue Risiken mit sich gebracht hat oder ob neue Kontrollmaßnahmen oder Überwachungssysteme angezeigt sind oder berücksichtigt werden müssen, die mit der zu bewertenden Komponente verbunden sind.
B. Verwendung von Risikobewertungsinstrumenten
Anhang 1 verlangt auch die Verwendung formaler Risikobewertungsinstrumente, um eine bestimmte Aktivität zu rechtfertigen und zu bewerten. Risikobewertungsinstrumente können Teams helfen, die kritischen Punkte des Raums zu identifizieren, an denen ein hohes Kontaminationsrisiko besteht, und zu bestimmen, wann und wie oft Proben entnommen werden sollten, während sie gleichzeitig eine angemessene Begründung für diese Entscheidungen liefern.
Keine Zeit verlieren
Die überarbeiteten Bestimmungen haben einen breiten Geltungsbereich, der das Qualitätssystem und den Herstellungsprozess umfasst. Es darf keine Zeit verloren gehen, um einen Überblick über alle Produktionsanlagen zu erstellen und gleichzeitig sicherzustellen, dass die CCS die Einhaltung gewährleistet und zweckmäßig ist.
