Para cualquier fabricante, identificar, clasificar y gestionar las desviaciones es de vital importancia para aumentar la eficacia del sistema de calidad.
En particular, la implementación de un sistema CAPA (Acción Correctiva/Preventiva) eficaz es la consecuencia directa de haber identificado las causas “verdaderas” de la desviación, comúnmente conocidas como “causas raíz” que, a su vez, solo se pueden encontrar si se ha llevado a cabo una investigación exhaustiva y bien estructurada. Por otro lado, podemos decir que una investigación deficiente probablemente conducirá a una interpretación incorrecta de las razones por las que se ha producido la desviación, centrándose así en factores meramente causales (o incluso peor en factores casuales). En consecuencia, es probable que cualquier CAPA formulada no tenga éxito en la prevención de la recurrencia de la propia desviación.
El concepto de CAPA ha cambiado con el tiempo y diferentes empresas farmacéuticas pueden tener definiciones diferentes de los términos “correctiva” y “preventiva”. Una interpretación simple es que una acción correctiva actúa sobre el evento, una acción preventiva sobre la causa. Una acción preventiva tiene como objetivo mitigar el riesgo de que el evento pueda volver a ocurrir, incluso en sistemas o procesos que son diferentes del originalmente afectado.
La guía ICH Q7 GMP para ingredientes farmacéuticos activos (API) prescribe que cualquier desviación crítica siempre debe investigarse y la CAPA identificada. Una desviación se define como una “desviación de una instrucción aprobada o un estándar establecido”. Una desviación crítica se define como una “desviación de los parámetros críticos establecidos o una desviación significativa de las operaciones estándar que puede afectar la calidad del API o intermedio” y, en consecuencia, conlleva el riesgo de un producto que sea peligroso para la salud de los pacientes.
Una desviación es por su naturaleza un evento no planificado. La interpretación “Cómo hacerlo” de APIC de la Guía ICH Q7 informa ejemplos de desviaciones comunes que incluyen la carga incorrecta de materias primas, temperatura, presión, parámetros de vacío fuera de los límites definidos, avería de equipos de proceso o fallo de servicios, equipos fuera de calibración, límites de control en proceso no alcanzados, tiempos de secado o destilación prolongados debido a equipos defectuosos, discrepancia en la conciliación de etiquetas, alteración de las condiciones de envío y otros eventos no planificados.
Ciertas actividades siempre son necesarias para hacer frente a las desviaciones. En primer lugar, las desviaciones deben registrarse e investigarse a fondo para identificar las causas raíz. Se debe evaluar el riesgo derivado de la desviación en el lote afectado. También será necesario establecer si otros lotes pueden verse afectados o no. Se debe especificar la CAPA adecuada para todos los lotes afectados para evitar la recurrencia de la desviación. Por último, pero no menos importante, la eficacia de la CAPA asignada debe examinarse después de la implementación y se debe realizar una revisión periódica de la eficacia de todo el sistema.
La gestión de cualquier proceso de desviación es la tarea y responsabilidad de varias funciones clave de fabricación, ingeniería, I+D y calidad que deben participar activamente en la investigación, el análisis de las causas, la evaluación del impacto y la definición de un plan CAPA. Una figura clave es, por supuesto, la del investigador, que es la persona responsable de liderar el proceso (normalmente QA). Un factor que puede descarrilar la investigación es si demasiadas personas están involucradas en las investigaciones de causas raíz. En cambio, es una buena práctica tener equipos centrales de expertos en la materia con experiencia que apoyen y ejecuten completamente todas las investigaciones de desviación. Esta práctica ofrece coherencia, calidad y garantía de que se encuentran las causas raíz “reales”.
Las causas de una desviación no siempre son evidentes de inmediato, por lo que es esencial identificar herramientas válidas para establecer los límites del análisis y simplificar el proceso de investigación. Las investigaciones de causas raíz se pueden realizar utilizando una plétora de metodologías como lluvia de ideas, entrevistas, diagramas de afinidad, DMAIC, FMEA, 5 porqués, diagramas de flujo, diagramas de Ishikawa, diagramas de Pareto, herramientas estadísticas, gráficos de ejecución, análisis de capacidad de proceso. Muchas de estas herramientas se han consolidado durante décadas, se han utilizado ampliamente en muchos campos industriales y hoy en día los organismos reguladores las reconocen como enfoques de investigación válidos.
Se ha descubierto que dos herramientas son particularmente eficaces para identificar las causas “ocultas”: los “5 porqués” y el “Diagrama de Ishikawa”. La herramienta de los 5 porqués consiste en desafiar al entrevistado “profundizando” detrás de cada respuesta dada y evaluando cada vez si se ha encontrado la causa «verdadera» y detenerse o, en cambio, no estar satisfecho y continuar preguntando “por qué” hasta que se identifique la causa “verdadera”. Desafortunadamente, identificar la causa “verdadera” es a menudo como “encontrar una aguja en un pajar”, lo que significa que en los casos más complejos la herramienta de los 5 porqués por sí sola no siempre es resolutiva. Cuando no hay evidencia fácil de las causas, un método de exclusión como el diagrama de Ishikawa puede ser muy poderoso. Este método consiste en encontrar la “zona del pajar donde es probable que esté la aguja” diseccionando el “pajar” en 5 o más porciones más pequeñas (las llamadas “categorías” del diagrama) como mano de obra, máquinas, métodos, materiales, entorno, etc. De esta manera, el campo de investigación se reduce gradualmente y lo que inicialmente puede haber parecido un gran desafío, se convierte en una misión posible.
Como parte de la investigación, un elemento clave es determinar el impacto en la calidad de la desviación, comenzando con la pregunta “¿Hay algún impacto en los atributos de calidad del lote involucrado?”. Si la respuesta es sí, se desencadenan otras preguntas: “¿Se puede comercializar el producto? ¿Están afectados otros lotes? ¿Cuáles son las causas de la desviación y cuáles, por lo tanto, son las mejores CAPA que se deben emprender?». Estas preguntas a menudo fomentan una respuesta clara y rápida.
Irónicamente, cuando una desviación proviene de un fallo evidente, como un OOS de laboratorio, la tarea para el investigador es mucho más sencilla; dado que el destino del lote está establecido, el impacto cualitativo es evidente y la investigación puede simplemente proceder a buscar las causas raíz del fallo. Por otro lado, cuando el evento de desviación no está directamente relacionado con un fallo del producto, la evaluación del impacto puede ser bastante compleja. Un ejemplo es la variación de temperatura que puede afectar a un producto durante el envío, por ejemplo, a 60 °C durante 2 horas. Siempre que la excursión de temperatura esté cubierta por estudios de estabilidad de apoyo, se puede demostrar el mantenimiento de los atributos de calidad del producto. Cuando la excursión no está respaldada por ningún estudio, a pesar de todas las predicciones estadísticas que se pueden hacer sobre las impurezas conocidas hasta el vencimiento del fármaco, el evaluador se enfrenta a dos preguntas difíciles: “¿Conocemos la naturaleza de las impurezas que podrían haberse formado a 60 °C durante 2 horas? ¿Son nuestros métodos analíticos capaces de interceptarlos y cuantificarlos?
Se debe prestar especial atención a aquellas situaciones en las que la causa de la desviación se atribuye genéricamente a los llamados “errores humanos”, ya que muchas autoridades reguladoras ya no aceptan el “error humano” como una causa justificable de desviación. De hecho, cuando los defectos de calidad se asocian al “error humano”, las investigaciones pueden ser deficientes y superficiales. En tales casos, la acción asignada es simplemente “recapacitación” y no se define ninguna otra CAPA sostenible. El enfoque de corregir simplemente con la “recapacitación” a menudo no produce el resultado deseado, ya que solo se ocupa de los problemas relacionados con la falta de conocimiento, habilidad o capacidad. Si el error no se produjo debido a uno de estos factores, entonces simplemente “recapacitar” puede ser inútil. De hecho, los “errores humanos” suelen indicar deficiencias potenciales en el proceso (robustez), en los procedimientos (complejidad), en la eficacia/frecuencia de la formación (métodos), en el equipo (ergonomía), en los recursos (estrés, falta de tiempo). Cuando hablamos de “error humano”, por lo tanto, debemos darnos cuenta de que siempre hay otros factores contribuyentes que provocan el “error humano”.
En conclusión, la fuente del problema con las investigaciones de desviación es típicamente lo bien que se están realizando los análisis de causas raíz. Encontrar las causas raíz de las desviaciones es absolutamente esencial para seguir adelante con una CAPA eficaz en el intento de prevenir en última instancia su recurrencia. Mejorar ese paso y seguir con CAPA lógicas casi con seguridad garantizará el cumplimiento y la satisfacción de los inspectores reguladores.
Damiano Papini, M.Sc. (Química), MBA. Consultor y auditor.
Damiano tiene más de 30 años de experiencia en la industria farmacéutica, en una variedad de funciones con creciente responsabilidad dentro del desarrollo farmacéutico, la fabricación de API y los sectores de CC/CA.
Antes de convertirse en consultor y auditor a tiempo completo, ocupó puestos de alta dirección en grandes empresas farmacéuticas (Director de Desarrollo Farmacéutico y Director de Ciencias Analíticas de API en I+D GlaxoSmithKline) y CRO global (Director de Calidad, Terceros y Regulatorio en Aptuit Evotec). Damiano tiene un amplio conocimiento de la fabricación y el control de productos medicinales en investigación, la gestión de laboratorios de CC y la transferencia de tecnología analítica, así como experiencia directa con las autoridades reguladoras de todo el mundo, habiendo aprobado varios expedientes CMC desde la fase I hasta la presentación de NDA/MAA y participado en muchas inspecciones regulatorias.
Como consultor a tiempo completo, ha llevado a cabo más de 130 auditorías tanto en Europa como en Asia, para varias categorías de proveedores (API, excipientes, envases primarios, formas de dosificación estériles y orales, productos biológicos, contratistas de fabricación, envasado y etiquetado clínicos, laboratorios de CC, proveedores de servicios, dispositivos médicos, de acuerdo con varios estándares como ICHQ7, cGMP, EU GMP/GDP, IPEC-PQG, ISO9001, ISO15378, ISO17025 e ISO13485). Otras actividades de consultoría incluyeron evaluaciones de brechas de calidad, impartición de cursos de capacitación GMP y asignaciones temporales de gestión de CA/CC en Italia e Irlanda.
Damiano tiene un título en Química de la Universidad de Padua con especialización en Química de Proteínas. Después de graduarse, fue científico visitante durante 19 meses en la Facultad de Farmacia de la Universidad de Kansas, involucrado en el desarrollo de sistemas de administración de polipéptidos basados en polímeros. También obtuvo un Máster en Administración de Empresas en 2011. Damiano es un químico profesional registrado y es elegible para actuar como QP bajo la disposición permanente de la Directiva 2001/83/EC.
