製造業者にとって、逸脱を特定、分類、管理することは、品質システムの有効性を高めるために非常に重要です。
特に、効果的なCAPA（是正/予防措置）システムの導入は、逸脱の「真の」原因、一般に「根本原因」として知られているものを特定した直接的な結果であり、徹底的かつ適切に構造化された調査が実施された場合にのみ見つけることができます。一方から言えば、不十分な調査は、逸脱が発生した理由の誤った解釈につながる可能性が高く、単なる因果関係（またはさらに悪いことに偶発的な要因）に焦点を当てることになります。その結果、策定されたCAPAは、逸脱自体の再発防止に成功する可能性は低いでしょう。
CAPAの概念は時間の経過とともに変化しており、製薬会社によって「是正」と「予防」の定義が異なる場合があります。1つの簡単な解釈は、是正措置はイベントに対して機能し、予防措置は原因に対して機能するということです。予防措置は、元々影響を受けたものとは異なるシステムまたはプロセスであっても、イベントが再び発生するリスクを軽減することを目的としています。
原薬（API）に関するICH Q7 GMPガイドでは、重大な逸脱は常に調査し、CAPAを特定する必要があると規定しています。逸脱は、「承認された指示または確立された基準からの逸脱」と定義されています。重大な逸脱は、「確立された重要なパラメーターからの逸脱、またはAPIまたは中間体の品質に影響を与える可能性のある標準的な操作からの重大な逸脱」と定義されており、その結果、患者の健康に有害な製品のリスクを伴います。
逸脱は、その性質上、計画外のイベントです。APIC「How to do」ICH Q7ガイドの解釈では、原材料の誤った投入、温度、圧力、定義された制限外の真空パラメーター、プロセス機器の故障またはユーティリティの故障、機器の校正不良、プロセス管理制限の未達成、機器の故障による乾燥または蒸留時間の延長、ラベルの照合の不一致、輸送条件の変更、およびその他の計画外のイベントなど、一般的な逸脱の例が報告されています。
逸脱に対処するためには、常に特定のアクティビティが必要です。まず、根本原因を特定するために、逸脱を徹底的に記録し、調査する必要があります。影響を受けたバッチに対する逸脱から生じるリスクを評価する必要があります。他のバッチが影響を受ける可能性があるかどうかを確立することも必要になります。逸脱の再発を防止するために、影響を受けたすべてのバッチに適したCAPAを指定する必要があります。最後に、割り当てられたCAPAの有効性は、実施後に検討し、システム全体の有効性を定期的にレビューする必要があります。
逸脱プロセスの管理は、調査、原因の分析、影響の評価、およびCAPA計画の定義に積極的に参加する必要がある、主要な製造、エンジニアリング、R＆D、および品質機能のいくつかの重要なタスクと責任です。重要な人物は、もちろん、プロセスを主導する責任者である調査官（通常はQA）です。調査を脱線させる可能性のある1つの要因は、根本原因調査に関与する人が多すぎることです。代わりに、経験豊富な主題の専門家のコアチームを持ち、すべての逸脱調査を完全にサポートおよび実行することが最良の方法です。この方法は、一貫性、品質、および「真の」根本原因が見つかるという保証を提供します。
逸脱の原因は必ずしもすぐに明らかになるわけではないため、分析の境界を設定し、調査プロセスを簡素化するための有効なツールを特定することが不可欠です。根本原因調査は、ブレインストーミング、インタビュー、親和図、DMAIC、FMEA、5 Whys、フロー図、石川図、パレート図、統計ツール、ランチャート、プロセス能力分析など、多数の方法論を使用して実行できます。これらのツールの多くは数十年にわたって統合されており、多くの産業分野で広く使用されており、今日では規制機関によって有効な調査アプローチとして認識されています。
「隠された」原因を特定する上で特に効果的な2つのツールは、「5 Whys」と「石川図」であることがわかっています。5 Whysツールは、インタビュー対象者に与えられたすべての回答の背後を「掘り下げ」、毎回「真の」原因が見つかったかどうかを評価し、満足せずに「真の」原因が特定されるまで「なぜ」を尋ね続けることによって、インタビュー対象者に挑戦することで構成されています。残念ながら、「真の」原因を特定することは、多くの場合、「干し草の山から針を見つける」ようなものであり、最も複雑なケースでは、5 Whysツールだけでは常に解決できるとは限りません。原因の簡単な証拠がない場合、石川図などの除外方法は非常に強力です。この方法は、「針がありそうな干し草の山のゾーン」を、干し草の山を5つ以上の小さな部分（図のいわゆる「カテゴリ」）に分割することによって見つけることで構成されています。たとえば、マンパワー、マシン、メソッド、マテリアル、環境などです。このようにして、調査の分野は徐々に狭まり、最初は大きな課題のように見えたものが、可能なミッションになります。
調査の一環として、重要な要素の1つは、逸脱の品質への影響を判断することです。まず、「関係するバッチの品質属性に影響はありますか？」という質問から始めます。答えが「はい」の場合、他の質問がトリガーされます。「製品は販売できますか？他のバッチは影響を受けていますか？逸脱の原因は何ですか？したがって、実施するのに最適なCAPAは何ですか？」。これらの質問は、多くの場合、明確かつ迅速な回答を促します。
皮肉なことに、逸脱が実験室のOOSなどの明らかな失敗から生じた場合、調査官のタスクははるかに簡単です。バッチの運命が確立され、定性的な影響が明らかであるため、調査は失敗の根本原因の検索に進むことができます。一方、逸脱イベントが製品の故障に直接関係していない場合、影響の評価はかなり複雑になる可能性があります。1つの例は、輸送中に製品に影響を与える可能性のある温度変化です。たとえば、60°Cで2時間です。温度逸脱がサポート安定性試験でカバーされている限り、製品の品質属性の維持を示すことができます。逸脱がいずれの試験によってもサポートされていない場合、薬物の有効期限までの既知の不純物について行うことができるすべての統計的予測にもかかわらず、評価者は2つの厄介な質問に直面します。「60°Cで2時間で形成された可能性のある不純物の性質を知っていますか？私たちの分析方法は、それらを傍受して定量化できますか？」
逸脱の原因が、いわゆる「ヒューマンエラー」に一般的に起因する状況には、特別な注意を払う必要があります。多くの規制当局は、「ヒューマンエラー」を逸脱の正当な原因として受け入れなくなっているためです。実際、品質上の欠陥が「ヒューマンエラー」に関連付けられている場合、調査は不十分で表面的なものになる可能性があります。このような場合、割り当てられたアクションは単なる「再トレーニング」であり、他の持続可能なCAPAは定義されていません。単なる「再トレーニング」によって修正するアプローチは、知識、スキル、または能力の欠如に関連する問題のみを処理するため、多くの場合、望ましい結果を生み出すことができません。エラーがこれらの要因のいずれかによって発生しなかった場合、単なる「再トレーニング」は役に立たない可能性があります。実際、「ヒューマンエラー」は通常、プロセス（堅牢性）、手順（複雑さ）、トレーニングの有効性/頻度（方法）、機器（人間工学）、リソース（ストレス、時間不足）の潜在的な欠陥を示しています。「ヒューマンエラー」について話す場合、常に「ヒューマンエラー」を引き起こす他の寄与因子があることを認識する必要があります。
結論として、逸脱調査の問題の原因は、通常、根本原因分析がどれだけうまく実行されているかです。逸脱の根本原因を見つけることは、最終的に再発を防止するために、効果的なCAPAを徹底するために絶対に不可欠です。そのステップを改善し、論理的なCAPAでフォローアップすることで、コンプライアンスと満足のいく規制検査官がほぼ確実に保証されます。
ダミアーノ・パピーニ、M.Sc.（化学）、MBA。 コンサルタントおよび監査人。
ダミアーノは、製薬開発、API製造、およびQC/QAセクター内で、責任が増大するさまざまな役割で、30年以上の製薬業界での経験があります。
フルタイムのコンサルタントおよび監査人になる前は、大手製薬会社（R＆D GlaxoSmithKlineの製薬開発マネージャーおよびAPI分析科学ディレクター）およびグローバルCRO（Aptuit Evotecの品質ディレクター、サードパーティおよび規制）で上級管理職を務めていました。ダミアーノは、治験薬の製造および管理、QCラボの管理および分析技術移転に関する広範な知識を持ち、フェーズIからNDA/MAA申請までのいくつかのCMCドシエを承認し、多くの規制検査に参加した経験から、世界中の規制当局との直接的な経験があります。
フルタイムのコンサルタントとして、ヨーロッパとアジアの両方で、さまざまなカテゴリのサプライヤー（API、賦形剤、一次包装、滅菌および経口投与形態、生物製剤、製造請負業者、臨床包装およびラベリング、QCラボ、サービスプロバイダー、医療機器）に対して、130件以上の監査を実施しています（ICHQ7、cGMP、EU GMP/GDP、IPEC-PQG、ISO9001、ISO15378、ISO17025、ISO13485などのさまざまな規格に準拠）。その他のコンサルタント活動には、品質ギャップ評価、GMPトレーニングコースの提供、イタリアおよびアイルランドでのQA/QC一時管理の割り当てが含まれます。
ダミアーノは、パドヴァ大学で化学の学位を取得しており、タンパク質化学を専門としています。卒業後、カンザス大学薬学部で19か月間客員研究員を務め、ポリマーベースのポリペプチド送達システムの開発に携わりました。また、2011年には経営学修士号を取得しました。ダミアーノは登録された専門化学者であり、指令2001/83/ECの恒久的規定に基づいてQPとして行動する資格があります。
