Pour tout fabricant, l’identification, la classification et la gestion des écarts sont d’une importance vitale pour accroître l’efficacité du système qualité.
En particulier, la mise en œuvre d’un système CAPA (Action corrective/préventive) efficace est la conséquence directe de l’identification des « véritables » causes de l’écart, communément appelées « causes profondes », qui, à leur tour, ne peuvent être trouvées que si une enquête approfondie et bien structurée a été menée. D’un autre côté, nous pouvons dire qu’une mauvaise enquête conduira probablement à une interprétation incorrecte des raisons pour lesquelles l’écart s’est produit, se concentrant ainsi sur des facteurs purement causals (ou pire encore sur des facteurs occasionnels). Par conséquent, toute CAPA formulée sera probablement infructueuse pour empêcher la réapparition de l’écart lui-même.
Le concept de CAPA a évolué au fil du temps et différentes sociétés pharmaceutiques peuvent avoir des définitions différentes des termes « correctif » et « préventif ». Une interprétation simple est qu’une action corrective agit sur l’événement, une action préventive sur la cause. Une action préventive est destinée à atténuer le risque que l’événement ne se reproduise, même sur des systèmes ou des processus différents de celui initialement affecté.
Le guide ICH Q7 GMP pour les ingrédients pharmaceutiques actifs (API) prescrit que tout écart critique doit toujours faire l’objet d’une enquête et d’une identification des CAPA. Un écart est défini comme un « écart par rapport à une instruction approuvée ou à une norme établie ». Un écart critique est défini comme un « écart par rapport aux paramètres critiques établis ou un écart important par rapport aux opérations standard qui peuvent affecter la qualité de l’API ou de l’intermédiaire » et, par conséquent, entraîner le risque d’un produit dangereux pour la santé des patients.
Un écart est par nature un événement imprévu. L’APIC « How to do » Interpretation of ICH Q7 Guide, rapporte des exemples d’écarts courants qui comprennent le chargement incorrect de matières premières, la température, la pression, les paramètres de vide en dehors des limites définies, la panne d’équipement de processus ou la défaillance des services publics, l’équipement hors étalonnage, les limites de contrôle en cours de processus non atteintes, les temps de séchage ou de distillation prolongés en raison d’un équipement défectueux, l’écart dans le rapprochement des étiquettes, la modification des conditions d’expédition et d’autres événements imprévus.
Certaines activités sont toujours nécessaires pour traiter les écarts. Tout d’abord, les écarts doivent être soigneusement enregistrés et faire l’objet d’une enquête afin d’identifier les causes profondes. Le risque découlant de l’écart sur le lot affecté doit être évalué. Il sera également nécessaire d’établir si d’autres lots peuvent être affectés ou non. Des CAPA appropriées pour tous les lots affectés doivent être spécifiées afin d’empêcher la réapparition de l’écart. Enfin, l’efficacité des CAPA attribuées doit être examinée après la mise en œuvre et un examen périodique de l’efficacité de l’ensemble du système doit être effectué.
La gestion de tout processus d’écart est la tâche et la responsabilité de plusieurs fonctions clés de fabrication, d’ingénierie, de R&D et de qualité qui devraient participer activement à l’enquête, à l’analyse des causes, à l’évaluation de l’impact et à la définition d’un plan CAPA. Une figure clé est, bien sûr, celle de l’enquêteur, qui est la personne responsable de la direction du processus (généralement l’AQ). Un facteur qui peut faire dérailler l’enquête est si trop de personnes sont impliquées dans les enquêtes sur les causes profondes. Au lieu de cela, il est préférable d’avoir des équipes de base d’experts en la matière expérimentés qui soutiennent et exécutent pleinement toutes les enquêtes sur les écarts. Cette pratique assure la cohérence, la qualité et l’assurance que les « véritables » causes profondes sont trouvées.
Les causes d’un écart ne sont pas toujours immédiatement évidentes, il est donc essentiel d’identifier des outils valides pour fixer les limites de l’analyse et simplifier le processus d’enquête. Les enquêtes sur les causes profondes peuvent être menées à l’aide d’une pléthore de méthodologies telles que le brainstorming, les entrevues, les diagrammes d’affinité, le DMAIC, l’AMDEC, les 5 pourquoi, les organigrammes, les diagrammes d’Ishikawa, les diagrammes de Pareto, les outils statistiques, les cartes de contrôle, l’analyse de la capacité des processus. Bon nombre de ces outils ont été consolidés pendant des décennies, largement utilisés dans de nombreux domaines industriels et aujourd’hui reconnus par les organismes de réglementation comme des approches d’enquête valides.
Deux outils se sont avérés particulièrement efficaces pour identifier les causes « cachées » : les « 5 pourquoi » et le « diagramme d’Ishikawa ». L’outil des 5 pourquoi consiste à mettre au défi la personne interrogée en « creusant » derrière chaque réponse donnée et en évaluant à chaque fois si la « véritable » cause a été trouvée et à s’arrêter ou au contraire à ne pas être satisfait et à continuer à demander « pourquoi » jusqu’à ce que la « véritable » cause soit identifiée. Malheureusement, identifier la « véritable » cause est souvent comme « trouver une aiguille dans une botte de foin », ce qui signifie que dans les cas les plus complexes, l’outil des 5 pourquoi seul n’est pas toujours résolutoire. Lorsqu’il n’y a pas de preuve facile des causes, une méthode d’exclusion telle que le diagramme d’Ishikawa peut être très puissante. Cette méthode consiste à trouver la « zone de la botte de foin où l’aiguille est susceptible de se trouver » en disséquant la « botte de foin » en 5 portions plus petites ou plus (les « catégories » du diagramme) telles que la main-d’œuvre, les machines, les méthodes, les matériaux, l’environnement, etc. De cette façon, le domaine de la recherche se rétrécit progressivement et ce qui, au départ, pouvait sembler être un énorme défi, devient une mission possible.
Dans le cadre de l’enquête, un élément clé consiste à déterminer l’impact de l’écart sur la qualité, en commençant par la question « Y a-t-il un impact sur les attributs de qualité du lot concerné ? ». Si la réponse est oui, d’autres questions sont déclenchées : « Le produit peut-il être commercialisé ? D’autres lots sont-ils affectés ? Quelles sont les causes de l’écart et, par conséquent, quelles sont les meilleures CAPA à entreprendre ? ». Ces questions encouragent souvent une réponse claire et rapide.
Ironiquement, lorsqu’un écart provient d’une défaillance évidente telle qu’un OOS de laboratoire, la tâche de l’enquêteur est beaucoup plus simple ; étant donné que le sort du lot est établi, l’impact qualitatif est évident et l’enquête peut simplement procéder à la recherche des causes profondes de la défaillance. D’un autre côté, lorsque l’événement d’écart n’est pas directement lié à une défaillance du produit, l’évaluation de l’impact peut être assez complexe. Un exemple est la variation de température qui peut affecter un produit pendant l’expédition, par exemple à 60 °C pendant 2 heures. Tant que l’excursion de température est couverte par des études de stabilité à l’appui, le maintien des attributs de qualité du produit peut être démontré. Lorsque l’excursion n’est étayée par aucune étude, malgré toutes les prédictions statistiques qui peuvent être faites sur les impuretés connues jusqu’à la date de péremption du médicament, l’évaluateur est confronté à deux questions délicates : « Connaissons-nous la nature des impuretés qui auraient pu se former à 60 °C pendant 2 heures ? Nos méthodes analytiques sont-elles capables de les intercepter et de les quantifier ?
Une attention particulière doit être accordée aux situations où la cause de l’écart est attribuée de manière générique à des « erreurs humaines », car de nombreuses autorités de réglementation n’acceptent plus « l’erreur humaine » comme une cause justifiable d’écart. En fait, lorsque des défauts de qualité sont associés à une « erreur humaine », les enquêtes peuvent être médiocres et superficielles. Dans de tels cas, l’action attribuée n’est que « re-formation » et aucune autre CAPA durable n’est définie. L’approche consistant à corriger simplement par « re-formation » ne produit souvent pas le résultat souhaité, car elle ne tient compte que des problèmes liés au manque de connaissances, de compétences ou de capacités. Si l’erreur ne s’est pas produite à cause de l’un de ces facteurs, alors la simple « re-formation » peut être inutile. En fait, les « erreurs humaines » indiquent généralement des lacunes potentielles dans le processus (robustesse), dans les procédures (complexité), dans l’efficacité/fréquence de la formation (méthodes), dans l’équipement (ergonomie), dans les ressources (stress, manque de temps). Lorsque nous parlons d’« erreur humaine », nous devons donc réaliser qu’il y a toujours d’autres facteurs contributifs qui provoquent l’« erreur humaine ».
En conclusion, la source du problème avec les enquêtes sur les écarts est généralement la qualité de l’exécution des analyses des causes profondes. Il est absolument essentiel de trouver les causes profondes des écarts pour assurer un suivi avec des CAPA efficaces dans le but d’empêcher leur réapparition. L’amélioration de cette étape et le suivi avec des CAPA logiques garantiront presque certainement la conformité et la satisfaction des inspecteurs réglementaires.
Damiano Papini, M.Sc. (Chimie), MBA. Consultant et auditeur.
Damiano possède plus de 30 ans d’expérience dans l’industrie pharmaceutique, dans divers rôles avec une responsabilité croissante au sein des secteurs du développement pharmaceutique, de la fabrication d’API et du CQ/AQ.
Avant de devenir consultant et auditeur à temps plein, il a occupé des postes de direction dans de grandes sociétés pharmaceutiques (directeur du développement pharmaceutique et directeur des sciences analytiques des API en R&D GlaxoSmithKline) et dans une CRO mondiale (directeur de la qualité, tiers et réglementation chez Aptuit Evotec). Damiano possède une connaissance approfondie de la fabrication et du contrôle des médicaments expérimentaux, de la gestion des laboratoires de CQ et du transfert de technologie analytique, ainsi qu’une expérience directe avec les autorités de réglementation du monde entier, ayant approuvé plusieurs dossiers CMC de la phase I jusqu’au dépôt de NDA/MAA et participé à de nombreuses inspections réglementaires.
En tant que consultant à temps plein, il a effectué plus de 130 audits en Europe et en Asie, pour diverses catégories de fournisseurs (API, excipients, emballages primaires, formes posologiques stériles et orales, produits biologiques, fabricants sous contrat, emballage et étiquetage cliniques, laboratoires de CQ, fournisseurs de services, dispositifs médicaux, selon diverses normes telles que ICHQ7, cGMP, EU GMP/GDP, IPEC-PQG, ISO9001, ISO15378, ISO17025 et ISO13485). D’autres activités de consultation comprenaient des évaluations des écarts de qualité, la prestation de cours de formation aux BPF et des missions de gestion temporaire de l’AQ/CQ en Italie et en Irlande.
Damiano est titulaire d’un diplôme en chimie de l’Université de Padoue avec une spécialisation en chimie des protéines. Après avoir obtenu son diplôme, il a été scientifique invité pendant 19 mois à la Kansas University School of Pharmacy, participant au développement de systèmes d’administration de polypeptides à base de polymères. Il a également obtenu une maîtrise en administration des affaires en 2011. Damiano est un chimiste professionnel agréé et est admissible à agir en tant que QP en vertu de la disposition permanente de la directive 2001/83/CE.
