Für jeden Hersteller ist die Identifizierung, Klassifizierung und Verwaltung von Abweichungen von entscheidender Bedeutung, um die Effektivität des Qualitätssystems zu steigern.
Insbesondere die Implementierung eines wirksamen CAPA-Systems (Corrective/Preventive Action) ist die direkte Folge der Identifizierung der „wahren“ Ursachen der Abweichung, allgemein bekannt als „Ursachen“, die wiederum nur gefunden werden können, wenn eine gründliche und gut strukturierte Untersuchung durchgeführt wurde. Andererseits können wir sagen, dass eine schlechte Untersuchung wahrscheinlich zu einer falschen Interpretation der Gründe für das Auftreten der Abweichung führt, wodurch der Fokus auf lediglich kausale Faktoren (oder noch schlimmer auf zufällige Faktoren) gelegt wird. Folglich wird jede formulierte CAPA wahrscheinlich erfolglos sein, um das erneute Auftreten der Abweichung selbst zu verhindern.
Das Konzept von CAPA hat sich im Laufe der Zeit verändert, und verschiedene Pharmaunternehmen haben möglicherweise unterschiedliche Definitionen der Begriffe „korrigierend“ und „präventiv“. Eine einfache Interpretation ist, dass eine Korrekturmaßnahme auf das Ereignis wirkt, eine Präventivmaßnahme auf die Ursache. Eine Präventivmaßnahme soll das Risiko mindern, dass das Ereignis erneut auftritt, selbst in Systemen oder Prozessen, die sich von dem ursprünglich betroffenen unterscheiden.
Der ICH Q7 GMP-Leitfaden für pharmazeutische Wirkstoffe (API) schreibt vor, dass jede kritische Abweichung immer untersucht und CAPA identifiziert werden sollte. Eine Abweichung wird definiert als „Abweichung von einer genehmigten Anweisung oder einem etablierten Standard“. Eine kritische Abweichung wird definiert als „Abweichung von etablierten kritischen Parametern oder eine signifikante Abweichung von Standardabläufen, die die Qualität des API oder Zwischenprodukts beeinträchtigen kann“ und folglich das Risiko eines Produkts birgt, das die Gesundheit der Patienten gefährdet.
Eine Abweichung ist von Natur aus ein ungeplantes Ereignis. APIC „How to do“-Interpretation des ICH Q7-Leitfadens, berichtet Beispiele für häufige Abweichungen, die falsche Beschickung von Rohstoffen, Temperatur, Druck, Vakuumparameter außerhalb definierter Grenzen, Ausfall von Prozessanlagen oder Ausfall von Versorgungseinrichtungen, Geräte außerhalb der Kalibrierung, nicht erreichte In-Prozess-Kontrollgrenzen, verlängerte Trocknungs- oder Destillationszeiten aufgrund fehlerhafter Geräte, Diskrepanz bei der Etikettenabstimmung, Änderung der Versandbedingungen und andere ungeplante Ereignisse umfassen.
Bestimmte Aktivitäten sind immer erforderlich, um mit Abweichungen umzugehen. Zunächst sollten Abweichungen gründlich aufgezeichnet und untersucht werden, um die Ursachen zu identifizieren. Das Risiko, das sich aus der Abweichung für die betroffene Charge ergibt, sollte bewertet werden. Es wird auch notwendig sein, festzustellen, ob andere Chargen betroffen sein können oder nicht. Geeignete CAPA für alle betroffenen Chargen müssen festgelegt werden, um ein erneutes Auftreten der Abweichung zu verhindern. Zu guter Letzt sollte die Wirksamkeit der zugewiesenen CAPA nach der Implementierung überprüft und eine regelmäßige Überprüfung der Wirksamkeit des gesamten Systems durchgeführt werden.
Das Management jedes Abweichungsprozesses ist die Aufgabe und Verantwortung mehrerer wichtiger Funktionen in den Bereichen Fertigung, Engineering, Forschung & Entwicklung und Qualität, die sich aktiv an der Untersuchung, Analyse der Ursachen, Bewertung der Auswirkungen und Definition eines CAPA-Plans beteiligen sollten. Eine Schlüsselfigur ist natürlich der Untersuchungsbeauftragte, der für die Leitung des Prozesses verantwortlich ist (in der Regel QA). Ein Faktor, der die Untersuchung zum Entgleisen bringen kann, ist, wenn zu viele Personen an Ursachenforschungen beteiligt sind. Stattdessen ist es eine bewährte Methode, Kernteams aus erfahrenen Fachexperten zu haben, die alle Abweichungsuntersuchungen vollständig unterstützen und durchführen. Diese Praxis liefert Konsistenz, Qualität und die Gewissheit, dass die „echten“ Ursachen gefunden werden.
Die Ursachen einer Abweichung sind nicht immer sofort ersichtlich, daher ist es wichtig, gültige Werkzeuge zu identifizieren, um die Grenzen der Analyse festzulegen und den Untersuchungsprozess zu vereinfachen. Ursachenforschungen können mit einer Vielzahl von Methoden durchgeführt werden, wie z. B. Brainstorming, Interviews, Affinitätsdiagramme, DMAIC, FMEA, 5 Why’s, Flussdiagramme, Ishikawa-Diagramme, Pareto-Diagramme, statistische Werkzeuge, Laufkarten, Prozessfähigkeitsanalyse. Viele dieser Werkzeuge sind seit Jahrzehnten konsolidiert, in vielen Industriebereichen weit verbreitet und werden heutzutage von Aufsichtsbehörden als gültige Untersuchungsansätze anerkannt.
Es hat sich gezeigt, dass zwei Werkzeuge besonders effektiv sind, um die „verborgenen“ Ursachen zu identifizieren: die „5 Why’s“ und das „Ishikawa-Diagramm“. Das 5 Why’s-Tool besteht darin, den Interviewpartner herauszufordern, indem man hinter jede gegebene Antwort „gräbt“ und jedes Mal bewertet, ob die „wahre“ Ursache gefunden wurde und aufhört oder stattdessen nicht zufrieden ist und weiterhin „warum“ fragt, bis die „wahre“ Ursache identifiziert ist. Leider ist die Identifizierung der „wahren“ Ursache oft wie „die Suche nach der Nadel im Heuhaufen“, was bedeutet, dass in den komplexesten Fällen das 5 Why’s-Tool allein nicht immer zielführend ist. Wenn es keine einfachen Beweise für die Ursachen gibt, kann eine Ausschlussmethode wie das Ishikawa-Diagramm sehr wirkungsvoll sein. Diese Methode besteht darin, die „Zone des Heuhaufens zu finden, in der die Nadel wahrscheinlich ist“, indem der „Heuhaufen“ in 5 oder mehr kleinere Portionen (die sogenannten „Kategorien“ des Diagramms) wie Personal, Maschinen, Methoden, Materialien, Umgebung usw. zerlegt wird. Auf diese Weise verengt sich das Forschungsfeld allmählich und was anfangs wie eine riesige Herausforderung erschien, wird zu einer möglichen Mission.
Als Teil der Untersuchung ist ein Schlüsselelement die Bestimmung der Qualitätsauswirkungen der Abweichung, ausgehend von der Frage „Gibt es Auswirkungen auf die Qualitätsattribute der betroffenen Charge?“. Wenn die Antwort ja lautet, werden andere Fragen ausgelöst: „Kann das Produkt vermarktet werden? Sind andere Chargen betroffen? Welche sind die Ursachen der Abweichung und welche sind daher die besten CAPA, die ergriffen werden müssen?“. Diese Fragen fördern oft eine klare und schnelle Antwort.
Ironischerweise ist die Aufgabe für den Untersuchungsbeauftragten viel einfacher, wenn eine Abweichung von einem offensichtlichen Fehler wie einem Labor-OOS herrührt; da das Schicksal der Charge feststeht, sind die qualitativen Auswirkungen offensichtlich und die Untersuchung kann einfach mit der Suche nach den Ursachen des Fehlers fortfahren. Andererseits kann die Bewertung der Auswirkungen ziemlich komplex sein, wenn das Abweichungsereignis nicht direkt mit einem Produktfehler zusammenhängt. Ein Beispiel ist die Temperaturschwankung, die ein Produkt während des Versands beeinträchtigen kann, beispielsweise bei 60 °C für 2 Stunden. Solange die Temperaturexkursion durch unterstützende Stabilitätsstudien abgedeckt ist, kann die Aufrechterhaltung der Produktqualitätsattribute nachgewiesen werden. Wenn die Exkursion nicht durch eine Studie gestützt wird, steht der Gutachter trotz aller statistischen Vorhersagen, die über die bekannten Verunreinigungen bis zum Ablauf des Arzneimittels gemacht werden können, vor zwei schwierigen Fragen: „Kennen wir die Art der Verunreinigungen, die bei 60 °C für 2 Stunden entstanden sein könnten? Sind unsere Analysemethoden in der Lage, diese abzufangen und zu quantifizieren?
Besondere Aufmerksamkeit sollte Situationen gewidmet werden, in denen die Ursache der Abweichung allgemein sogenannten „menschlichen Fehlern“ zugeschrieben wird, da viele Aufsichtsbehörden „menschliche Fehler“ nicht mehr als gerechtfertigte Ursache für Abweichungen akzeptieren. Wenn Qualitätsmängel mit „menschlichen Fehlern“ in Verbindung gebracht werden, können Untersuchungen tatsächlich schlecht und oberflächlich sein. In solchen Fällen ist die zugewiesene Maßnahme nur „Umschulung“ und es wird keine andere nachhaltige CAPA definiert. Der Ansatz, nur durch „Umschulung“ zu korrigieren, führt oft nicht zum gewünschten Ergebnis, da er sich nur um Probleme im Zusammenhang mit mangelndem Wissen, Fähigkeiten oder Fertigkeiten kümmert. Wenn der Fehler nicht aufgrund eines dieser Faktoren aufgetreten ist, kann nur „Umschulung“ nutzlos sein. Tatsächlich deuten „menschliche Fehler“ in der Regel auf potenzielle Mängel im Prozess (Robustheit), in den Verfahren (Komplexität), in der Effektivität/Häufigkeit der Schulung (Methoden), in der Ausrüstung (Ergonomie), in den Ressourcen (Stress, Zeitmangel) hin. Wenn wir über „menschliche Fehler“ sprechen, sollten wir daher erkennen, dass es immer andere beitragende Faktoren gibt, die den „menschlichen Fehler“ provozieren.
Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die Quelle des Problems bei Abweichungsuntersuchungen typischerweise darin liegt, wie gut Ursachenanalysen durchgeführt werden. Das Auffinden der Ursachen der Abweichungen ist absolut unerlässlich, um mit wirksamen CAPA fortzufahren, um letztendlich deren Wiederauftreten zu verhindern. Die Verbesserung dieses Schritts und die anschließende Durchführung logischer CAPA wird mit ziemlicher Sicherheit die Einhaltung der Vorschriften und zufriedene Aufsichtsbehörden gewährleisten.
Damiano Papini, M.Sc. (Chemie), MBA. Berater und Auditor.
Damiano verfügt über mehr als 30 Jahre Erfahrung in der Pharmaindustrie in einer Vielzahl von Funktionen mit zunehmender Verantwortung in den Bereichen Pharmazeutische Entwicklung, API-Herstellung und QC/QA.
Bevor er Vollzeitberater und -auditor wurde, bekleidete er leitende Positionen in Big Pharma (Pharmaceutical Development Manager und Director API Analytical Sciences in R&D GlaxoSmithKline) und globalen CRO (Quality Director, Third Party and Regulatory in Aptuit Evotec). Damiano verfügt über umfassende Kenntnisse in der Herstellung und Kontrolle von Prüfpräparaten, im QC-Labormanagement und im analytischen Technologietransfer sowie über direkte Erfahrung mit Aufsichtsbehörden auf der ganzen Welt, da er mehrere CMC-Dossiers von Phase I bis zur NDA/MAA-Einreichung genehmigt und an vielen behördlichen Inspektionen teilgenommen hat.
Als Vollzeitberater hat er mehr als 130 Audits in Europa und Asien für verschiedene Kategorien von Lieferanten (API, Hilfsstoffe, Primärverpackung, sterile und orale Darreichungsformen, Biologika, Fertigungsunternehmen, klinische Verpackung und Kennzeichnung, QC-Labore, Dienstleister, Medizinprodukte) gemäß verschiedenen Standards wie ICHQ7, cGMP, EU GMP/GDP, IPEC-PQG, ISO9001, ISO15378, ISO17025 und ISO13485 durchgeführt. Weitere Beratungsaktivitäten umfassten Qualitätslückenbewertungen, die Durchführung von GMP-Schulungen und temporäre QA/QC-Managementaufgaben in Italien und Irland.
Damiano hat einen Abschluss in Chemie von der Universität Padua mit Spezialisierung auf Proteinchemie. Nach seinem Abschluss war er 19 Monate lang Gastwissenschaftler an der Kansas University School of Pharmacy und an der Entwicklung von polymerbasierten Polypeptid-Abgabesystemen beteiligt. Er erwarb außerdem 2011 einen Master in Business Administration. Damiano ist ein registrierter professioneller Chemiker und berechtigt, gemäß den ständigen Bestimmungen der Richtlinie 2001/83/EG als QP zu fungieren.
