Per qualsiasi produttore, identificare, classificare e gestire le deviazioni è di vitale importanza per aumentare l’efficacia del sistema di qualità.
In particolare, l’implementazione di un sistema CAPA (Corrective/Preventive Action) efficace è la diretta conseguenza dell’aver identificato le cause “vere” della deviazione, comunemente note come “cause principali” che, a loro volta, possono essere trovate solo se è stata condotta un’indagine approfondita e ben strutturata. Dall’altro lato, possiamo dire che un’indagine insufficiente porterà probabilmente a un’interpretazione errata dei motivi per cui si è verificata la deviazione, concentrandosi quindi su fattori meramente causali (o, peggio ancora, su fattori casuali). Di conseguenza, qualsiasi CAPA formulata probabilmente non avrà successo nel prevenire il ripetersi della deviazione stessa.
Il concetto di CAPA è cambiato nel tempo e diverse aziende farmaceutiche possono avere definizioni diverse dei termini “correttivo” e “preventivo”. Un’interpretazione semplice è che un’azione correttiva agisce sull’evento, un’azione preventiva sulla causa. Un’azione preventiva ha lo scopo di mitigare il rischio che l’evento possa ripetersi, anche su sistemi o processi diversi da quello originariamente interessato.
La guida ICH Q7 GMP per i principi attivi farmaceutici (API) prescrive che qualsiasi deviazione critica debba sempre essere indagata e il CAPA identificato. Una deviazione è definita come un “allontanamento da un’istruzione approvata o da uno standard stabilito”. Una deviazione critica è definita come un “allontanamento dai parametri critici stabiliti o un allontanamento significativo dalle operazioni standard che possono influire sulla qualità dell’API o dell’intermedio” e di conseguenza comportare il rischio di un prodotto pericoloso per la salute dei pazienti.
Una deviazione è per sua natura un evento non pianificato. L’APIC “How to do” Interpretation of ICH Q7 Guide, riporta esempi di deviazioni comuni che includono il caricamento errato di materie prime, temperatura, pressione, parametri di vuoto al di fuori dei limiti definiti, guasto delle apparecchiature di processo o guasto delle utenze, apparecchiature fuori taratura, limiti di controllo in corso non raggiunti, tempi di essiccazione o distillazione prolungati a causa di apparecchiature difettose, discrepanza nella riconciliazione delle etichette, alterazione delle condizioni di spedizione e altri eventi non pianificati.
Alcune attività sono sempre necessarie per affrontare le deviazioni. Prima di tutto, le deviazioni devono essere accuratamente registrate e indagate per identificare le cause principali. Deve essere valutato il rischio derivante dalla deviazione sul lotto interessato. Sarà inoltre necessario stabilire se altri lotti possono essere interessati o meno. È necessario specificare un CAPA adeguato per tutti i lotti interessati per prevenire il ripetersi della deviazione. Ultimo, ma non meno importante, l’efficacia del CAPA assegnato deve essere esaminata dopo l’implementazione e deve essere eseguita una revisione periodica dell’efficacia dell’intero sistema.
La gestione di qualsiasi processo di deviazione è compito e responsabilità di diverse funzioni chiave di produzione, ingegneria, ricerca e sviluppo e qualità che dovrebbero partecipare attivamente all’indagine, all’analisi delle cause, alla valutazione dell’impatto e alla definizione di un piano CAPA. Una figura chiave è, ovviamente, quella dell’investigatore, che è la persona responsabile della guida del processo (in genere QA). Un fattore che può far deragliare l’indagine è se troppe persone sono coinvolte nelle indagini sulle cause principali. Invece, è una best practice avere team centrali di esperti in materia esperti che supportano ed eseguono completamente tutte le indagini sulle deviazioni. Questa pratica offre coerenza, qualità e garanzia che le cause principali “reali” vengano trovate.
Le cause di una deviazione non sono sempre immediatamente evidenti, quindi è essenziale identificare strumenti validi per fissare i limiti dell’analisi e semplificare il processo di indagine. Le indagini sulle cause principali possono essere eseguite utilizzando una pletora di metodologie come brainstorming, interviste, diagrammi di affinità, DMAIC, FMEA, 5 Why’s, diagrammi di flusso, diagrammi di Ishikawa, diagrammi di Pareto, strumenti statistici, grafici di controllo, analisi della capacità di processo. Molti di questi strumenti sono stati consolidati per decenni, ampiamente utilizzati in molti settori industriali e oggi riconosciuti dagli organismi di regolamentazione come validi approcci di indagine.
Due strumenti si sono rivelati particolarmente efficaci nell’identificare le cause “nascoste”: i “5 perché” e il “diagramma di Ishikawa”. Lo strumento dei 5 perché consiste nello sfidare l’intervistato “scavando” dietro ogni risposta data e valutando ogni volta se è stata trovata la causa “vera” e fermarsi o invece non essere soddisfatti e continuare a chiedere “perché” fino a quando non viene identificata la causa “vera”. Sfortunatamente, identificare la causa “vera” è spesso come “trovare un ago in un pagliaio”, il che significa che nei casi più complessi lo strumento dei 5 perché da solo non è sempre risolutivo. Quando non ci sono prove facili delle cause, un metodo di esclusione come il diagramma di Ishikawa può essere molto potente. Questo metodo consiste nel trovare la “zona del pagliaio dove è probabile che si trovi l’ago” sezionando il “pagliaio” in 5 o più porzioni più piccole (le cosiddette “categorie” del diagramma) come manodopera, macchine, metodi, materiali, ambiente ecc. In questo modo il campo di ricerca si restringe gradualmente e ciò che inizialmente poteva sembrare un’enorme sfida, diventa una possibile missione.
Come parte dell’indagine, un elemento chiave è determinare l’impatto sulla qualità della deviazione, partendo dalla domanda “C’è qualche impatto sugli attributi di qualità del lotto coinvolto?”. Se la risposta è sì, vengono attivate altre domande: “Il prodotto può essere commercializzato? Altri lotti sono interessati? Quali sono le cause della deviazione e quali, quindi, sono i migliori CAPA da intraprendere?”. Queste domande spesso incoraggiano una risposta chiara e rapida.
Ironia della sorte, quando una deviazione deriva da un evidente fallimento come un OOS di laboratorio, il compito per l’investigatore è molto più semplice; poiché il destino del lotto è stabilito, l’impatto qualitativo è evidente e l’indagine può semplicemente procedere alla ricerca delle cause principali del fallimento. D’altra parte, quando l’evento di deviazione non è direttamente correlato a un fallimento del prodotto, la valutazione dell’impatto può essere piuttosto complessa. Un esempio è la variazione di temperatura che può interessare un prodotto durante la spedizione, ad esempio a 60°C per 2 ore. Finché l’escursione di temperatura è coperta da studi di stabilità di supporto, è possibile dimostrare il mantenimento degli attributi di qualità del prodotto. Quando l’escursione non è supportata da alcuno studio, nonostante tutte le previsioni statistiche che possono essere fatte sulle impurità note fino alla scadenza del farmaco, il valutatore si trova di fronte a due domande difficili: “Conosciamo la natura delle impurità che potrebbero essersi formate a 60° C per 2 ore? I nostri metodi analitici sono in grado di intercettarli e quantificarli?
Particolare attenzione dovrebbe essere prestata a quelle situazioni in cui la causa della deviazione è genericamente attribuita ai cosiddetti “errori umani”, poiché molte autorità di regolamentazione non accettano più “l’errore umano” come causa giustificabile di deviazione. Infatti, quando i difetti di qualità sono associati a “errori umani”, le indagini possono essere scarse e superficiali. In tali casi, l’azione assegnata è solo “riqualificazione” e non viene definito alcun altro CAPA sostenibile. L’approccio alla correzione con la sola “riqualificazione” spesso non produce il risultato desiderato, poiché si occupa solo di problemi relativi alla mancanza di conoscenza, abilità o capacità. Se l’errore non si è verificato a causa di uno di questi fattori, allora la sola “riqualificazione” può essere inutile. Infatti, gli “errori umani” di solito indicano potenziali carenze nel processo (robustezza), nelle procedure (complessità), nell’efficacia/frequenza della formazione (metodi), nelle attrezzature (ergonomia), nelle risorse (stress, mancanza di tempo). Quando parliamo di “errore umano”, dovremmo quindi renderci conto che ci sono sempre altri fattori che contribuiscono a provocare “l’errore umano”.
In conclusione, la fonte del problema con le indagini sulle deviazioni è in genere la qualità delle analisi delle cause principali che vengono eseguite. Trovare le cause principali delle deviazioni è assolutamente essenziale per portare a termine un CAPA efficace nel tentativo di prevenirne in definitiva il ripetersi. Migliorare questo passaggio e proseguire con CAPA logici garantirà quasi certamente la conformità e ispettori normativi soddisfatti.
Damiano Papini, M.Sc. (Chimica), MBA. Consulente e Auditor.
Damiano ha oltre 30 anni di esperienza nel settore farmaceutico, in una varietà di ruoli con crescente responsabilità all’interno dei settori dello sviluppo farmaceutico, della produzione di API e del controllo qualità/assicurazione qualità.
Prima di diventare consulente e auditor a tempo pieno, ha ricoperto posizioni di senior management in grandi aziende farmaceutiche (Pharmaceutical Development Manager e Director API Analytical Sciences in R&D GlaxoSmithKline) e CRO globali (Quality Director, Third Party and Regulatory in Aptuit Evotec). Damiano ha una vasta conoscenza della produzione e del controllo di prodotti medicinali sperimentali, della gestione del laboratorio di controllo qualità e del trasferimento di tecnologia analitica, nonché esperienza diretta con le autorità di regolamentazione di tutto il mondo, avendo approvato diversi dossier CMC dalla fase I fino alla presentazione di NDA/MAA e partecipato a molte ispezioni normative.
Come consulente a tempo pieno ha svolto più di 130 audit sia in Europa che in Asia, per varie categorie di fornitori (API, eccipienti, confezionamento primario, forme di dosaggio sterili e orali, prodotti biologici, appaltatori di produzione, confezionamento ed etichettatura clinica, laboratori di controllo qualità, fornitori di servizi, dispositivi medici, secondo vari standard come ICHQ7, cGMP, EU GMP/GDP, IPEC-PQG, ISO9001, ISO15378, ISO17025 e ISO13485). Altre attività di consulenza includevano valutazioni del divario di qualità, fornitura di corsi di formazione GMP e incarichi di gestione temporanea QA/QC in Italia e Irlanda.
Damiano ha conseguito una laurea in Chimica presso l’Università di Padova con specializzazione in Chimica delle Proteine. Dopo la laurea è stato visiting scientist per 19 mesi presso la Kansas University School of Pharmacy, coinvolto nello sviluppo di sistemi di somministrazione di polipeptidi a base di polimeri. Ha inoltre conseguito un Master in Business Administration nel 2011. Damiano è un chimico professionista registrato ed è idoneo ad agire come QP ai sensi della disposizione permanente della Direttiva 2001/83/CE.
