모든 제조업체에게는 일탈을 식별, 분류 및 관리하는 것이 품질 시스템의 효과를 높이는 데 매우 중요합니다.
특히, 효과적인 CAPA(시정/예방 조치) 시스템의 구현은 일탈의 “진정한” 원인, 즉 일반적으로 “근본 원인”으로 알려진 원인을 식별한 직접적인 결과이며, 이는 철저하고 잘 구조화된 조사가 수행된 경우에만 찾을 수 있습니다. 반대로, 부실한 조사는 일탈이 발생한 이유에 대한 잘못된 해석으로 이어질 가능성이 높으며, 이는 단순히 인과적 요인(또는 더 나쁘게는 우발적 요인)에 초점을 맞추게 됩니다. 결과적으로, 어떠한 CAPA도 일탈의 재발을 방지하는 데 성공하지 못할 가능성이 높습니다.
CAPA의 개념은 시간이 지남에 따라 변화했으며, 제약 회사마다 “시정” 및 “예방”이라는 용어에 대한 정의가 다를 수 있습니다. 한 가지 간단한 해석은 시정 조치가 사건에 작용하고, 예방 조치가 원인에 작용한다는 것입니다. 예방 조치는 원래 영향을 받은 시스템이나 프로세스와 다른 시스템이나 프로세스에서도 사건이 다시 발생할 위험을 완화하기 위한 것입니다.
원료의약품(API)에 대한 ICH Q7 GMP 가이드는 모든 중대한 일탈은 항상 조사되어야 하며 CAPA가 식별되어야 한다고 규정합니다. 일탈은 “승인된 지침 또는 확립된 표준으로부터의 이탈”로 정의됩니다. 중대한 일탈은 “확립된 중요 매개변수로부터의 이탈 또는 API 또는 중간체의 품질에 영향을 미칠 수 있는 표준 작업에 대한 중대한 이탈”로 정의되며, 결과적으로 환자의 건강에 유해한 제품의 위험을 수반합니다.
일탈은 본질적으로 계획되지 않은 사건입니다. APIC의 ICH Q7 가이드 “수행 방법” 해석은 원료의 잘못된 투입, 정의된 한계를 벗어나는 온도, 압력, 진공 매개변수, 공정 장비 고장 또는 유틸리티 장애, 교정되지 않은 장비, 공정 제어 한계 미달성, 장비 결함으로 인한 건조 또는 증류 시간 연장, 라벨 조정 불일치, 운송 조건 변경 및 기타 계획되지 않은 사건을 포함하는 일반적인 일탈의 예를 보고합니다.
일탈을 처리하기 위해 특정 활동이 항상 필요합니다. 우선, 일탈은 근본 원인을 식별하기 위해 철저히 기록되고 조사되어야 합니다. 해당 배치에 대한 일탈로 인해 발생하는 위험을 평가해야 합니다. 또한 다른 배치에 영향을 미칠 수 있는지 여부를 확인하는 것도 필요합니다. 일탈의 재발을 방지하기 위해 모든 해당 배치에 대한 적절한 CAPA가 명시되어야 합니다. 마지막으로, 할당된 CAPA의 효과는 구현 후 검토되어야 하며, 전체 시스템의 효과에 대한 주기적인 검토가 수행되어야 합니다.
모든 일탈 프로세스의 관리는 조사, 원인 분석, 영향 평가 및 CAPA 계획 정의에 적극적으로 참여해야 하는 여러 주요 제조, 엔지니어링, R&D 및 품질 기능의 업무이자 책임입니다. 물론 핵심 인물은 프로세스를 주도하는 책임자(일반적으로 QA)인 조사관입니다. 너무 많은 사람이 근본 원인 조사에 참여하면 조사를 방해할 수 있습니다. 대신, 모든 일탈 조사를 전적으로 지원하고 실행하는 경험 많은 주제 전문가로 구성된 핵심 팀을 두는 것이 가장 좋은 방법입니다. 이 관행은 일관성, 품질 및 “실제” 근본 원인이 발견된다는 확신을 제공합니다.
일탈의 원인이 항상 즉시 명확한 것은 아니므로, 분석의 경계를 설정하고 조사 프로세스를 단순화하기 위한 유효한 도구를 식별하는 것이 필수적입니다. 근본 원인 조사는 브레인스토밍, 인터뷰, 친화도 다이어그램, DMAIC, FMEA, 5 Why’s, 흐름도, 이시카와 다이어그램, 파레토 차트, 통계 도구, 런 차트, 공정 능력 분석과 같은 수많은 방법론을 사용하여 수행할 수 있습니다. 이러한 도구 중 다수는 수십 년 동안 통합되어 많은 산업 분야에서 널리 사용되었으며, 오늘날 규제 기관에 의해 유효한 조사 접근 방식으로 인정받고 있습니다.
“숨겨진” 원인을 식별하는 데 특히 효과적인 두 가지 도구는 “5 Why’s”와 “이시카와 다이어그램”입니다. 5 Why’s 도구는 주어진 모든 답변 뒤를 “파고들어” 인터뷰 대상자에게 질문하고, 매번 “진정한” 원인이 발견되었는지 평가하여 멈출지, 아니면 만족하지 않고 “진정한” 원인이 식별될 때까지 “왜”를 계속 질문할지 결정하는 것으로 구성됩니다. 불행히도, “진정한” 원인을 식별하는 것은 종종 “건초 더미에서 바늘 찾기”와 같아서, 가장 복잡한 경우에는 5 Why’s 도구만으로는 항상 해결책이 되지 못합니다. 원인에 대한 쉬운 증거가 없을 때, 이시카와 다이어그램과 같은 배제 방법은 매우 강력할 수 있습니다. 이 방법은 “건초 더미”를 인력, 기계, 방법, 재료, 환경 등 5개 이상의 작은 부분(다이어그램의 소위 “범주”)으로 해부하여 “바늘이 있을 가능성이 있는 건초 더미의 영역”을 찾는 것으로 구성됩니다. 이러한 방식으로 연구 분야는 점차 좁아지고, 처음에는 엄청난 도전처럼 보였던 것이 가능한 임무가 됩니다.
조사 과정에서 핵심 요소 중 하나는 “관련 배치 품질 특성에 미치는 영향이 있는가?”라는 질문에서 시작하여 일탈의 품질 영향을 판단하는 것입니다. 답변이 ‘예’인 경우, 다른 질문들이 유발됩니다: “제품을 시장에 출시할 수 있는가? 다른 배치들이 영향을 받는가? 일탈의 원인은 무엇이며, 따라서 취해야 할 최적의 CAPA는 무엇인가?” 이러한 질문들은 종종 명확하고 빠른 답변을 유도합니다.
아이러니하게도, 실험실 OOS와 같은 명백한 실패에서 일탈이 발생하는 경우, 조사관의 업무는 훨씬 간단합니다. 배치 운명이 확정되었으므로 정성적 영향이 명확하고, 조사는 실패의 근본 원인을 찾는 데 바로 착수할 수 있습니다. 반면에, 일탈 사건이 제품 실패와 직접적으로 관련이 없는 경우, 영향 평가는 상당히 복잡할 수 있습니다. 한 가지 예는 운송 중 제품에 영향을 미칠 수 있는 온도 변화로, 예를 들어 60°C에서 2시간 동안 노출되는 경우입니다. 온도 일탈이 안정성 연구로 뒷받침되는 한, 제품 품질 특성의 유지는 입증될 수 있습니다. 일탈이 어떠한 연구로도 뒷받침되지 않는 경우, 약물의 유효 기간까지 알려진 불순물에 대해 가능한 모든 통계적 예측에도 불구하고, 평가자는 두 가지 까다로운 질문에 직면합니다: “60°C에서 2시간 동안 형성될 수 있는 불순물의 특성을 알고 있는가? 우리의 분석 방법이 이를 포착하고 정량화할 수 있는가?”
많은 규제 당국이 더 이상 “인적 오류”를 정당한 일탈 원인으로 받아들이지 않으므로, 일탈 원인이 소위 “인적 오류”로 일반적으로 귀속되는 상황에 특별한 고려가 필요합니다. 실제로, 품질 결함이 “인적 오류”와 관련될 때, 조사는 부실하고 피상적일 수 있습니다. 이러한 경우, 할당된 조치는 단순히 “재교육”이며 다른 지속 가능한 CAPA는 정의되지 않습니다. 단순히 “재교육”으로 시정하려는 접근 방식은 지식, 기술 또는 능력 부족과 관련된 문제만 다루기 때문에 종종 원하는 결과를 내지 못합니다. 오류가 이러한 요인 중 하나 때문에 발생하지 않았다면, 단순히 “재교육”은 쓸모없을 수 있습니다. 사실, “인적 오류”는 일반적으로 프로세스(견고성), 절차(복잡성), 교육의 효과/빈도(방법), 장비(인체 공학), 자원(스트레스, 시간 부족)의 잠재적 결함을 나타냅니다. 따라서 “인적 오류”에 대해 이야기할 때, “인적 오류”를 유발하는 다른 기여 요인이 항상 존재한다는 것을 인식해야 합니다.
결론적으로, 일탈 조사 문제의 근원은 일반적으로 근본 원인 분석이 얼마나 잘 수행되는지에 있습니다. 일탈의 근본 원인을 찾는 것은 궁극적으로 재발을 방지하기 위한 효과적인 CAPA를 이행하는 데 절대적으로 필수적입니다. 이 단계를 개선하고 논리적인 CAPA로 후속 조치를 취하면 규정 준수와 규제 조사관의 만족을 거의 확실하게 보장할 것입니다.
다미아노 파피니, 이학 석사(화학), MBA. 컨설턴트 및 감사관.
다미아노는 제약 개발, API 제조 및 QC/QA 분야에서 책임이 증가하는 다양한 역할을 수행하며 30년 이상의 제약 산업 경험을 보유하고 있습니다.
전업 컨설턴트 및 감사관이 되기 전, 그는 대형 제약사(GlaxoSmithKline R&D의 제약 개발 관리자 및 API 분석 과학 이사)와 글로벌 CRO(Aptuit Evotec의 품질 이사, 제3자 및 규제 담당)에서 고위 관리직을 역임했습니다. 다미아노는 임상시험용 의약품 제조 및 관리, QC 실험실 관리 및 분석 기술 이전에 대한 광범위한 지식을 보유하고 있으며, 전 세계 규제 당국과의 직접적인 경험을 통해 1상부터 NDA/MAA 제출까지 여러 CMC 서류를 승인하고 많은 규제 검사에 참여했습니다.
전업 컨설턴트로서 그는 유럽과 아시아에서 130회 이상의 감사를 수행했으며, 다양한 공급업체 범주(API, 부형제, 1차 포장, 멸균 및 경구 투여 형태, 생물학적 제제, 제조 계약업체, 임상 포장 및 라벨링, QC 실험실, 서비스 제공업체, 의료 기기)에 대해 ICHQ7, cGMP, EU GMP/GDP, IPEC-PQG, ISO9001, ISO15378, ISO17025 및 ISO13485와 같은 다양한 표준에 따라 진행했습니다. 다른 컨설팅 활동으로는 품질 격차 평가, GMP 교육 과정 제공, 이탈리아 및 아일랜드에서의 QA/QC 임시 관리 업무 등이 포함되었습니다.
다미아노는 파도바 대학교에서 단백질 화학을 전공하여 화학 학위를 받았습니다. 졸업 후 그는 캔자스 대학교 약학대학에서 19개월 동안 방문 과학자로 재직하며 고분자 기반 폴리펩타이드 전달 시스템 개발에 참여했습니다. 그는 또한 2011년에 경영학 석사 학위를 취득했습니다. 다미아노는 등록된 전문 화학자이며 지침 2001/83/EC의 영구 조항에 따라 QP(적격자)로 활동할 자격이 있습니다.
